ENCEFALITIS POR FLAVIVIRUS EN LA ARGENTINA

1. INTRODUCCIÓN



Los flavivirus constituyen una familia viral integrada por más de 70 virus, la mitad de los cuales están asociados a enfermedad humana, llegando a producir desde infecciones asintomáticas, síndromes virales inespecíficos y cuadros febriles benignos de duración limitada a cuadros más severos de encefalitis o fiebres hemorrágicas virales.

Dentro de los flavivirus asociados con encefalitis humana, desde 1963 se ha reconocido la presencia en nuestro país del virus de la Encefalitis de San Luis (SLE). El virus SLE se aisló por primera vez en los EE.UU en el año 1933 y desde entonces ha producido en ese país brotes periódicos de encefalitis humanas, aproximadamente cada 10 años, con 4482 casos humanos confirmados desde 1964 al 2004. En la Argentina, el virus SLE ha sido aislado a partir de casos humanos con síndrome febril inespecífico, mosquitos y roedores. Las cepas virales aisladas son de virulencia variable pero no corresponden a los genotipos virales más virulentos y epidémicos de los EE. UU. Los estudios realizados indicarían que las cepas virulentas de Argentina serían transmitidas por mosquitos Culex spp., como vectores y aves como huéspedes vertebrados. Un ciclo urbano expandidor podría producirse con mosquitos Culex quinquefasciatus y gorriones, palomas y/o gallinas. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para conocer el ciclo completo de transmisión del virus SLE en el país.

Los estudios serológicos demuestran la amplia distribución del virus SLE en las zonas templadas y subtropicales del país, si bien raramente ha sido asociado a la aparición de casos humanos de encefalitis, coincidiendo con lo que sucede en los demás países de América del Sur. Las características de las cepas virales circulantes en el país podrían explicar en parte la discrepancia del comportamiento del virus SLE en Argentina comparado a los EE.UU, a pesar de las similitudes en su ecología en ambas regiones. Tal vez pudieran existir otros factores que limitaran las tasas de transmisión viral, tales como las densidades de población de los mosquitos vectores y reservorios. Otro punto a considerar es la falta de reconocimiento etiológico de las meningoencefalitis virales en Argentina, lo cual podría significar la existencia de pequeños brotes o casos esporádicos que no son detectados. Estudios serológicos retrospectivos realizados en pacientes del área templada con cuadro clínico compatible con Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA) o pacientes provenientes de la región norte con un cuadro clínico sospechoso de dengue, revelaron la ocurrencia de enfermedades febriles agudas asociadas al virus SLE en un 0,9 a 1,8 % respectivamente, de los pacientes estudiados en cada una de las regiones mencionadas. Sólo unos pocos casos de infecciones agudas por SLE fueron reportados en los últimos años: un caso agudo de meningitis por SLE en Córdoba con una sintomatología muy característica en el 2002, y tres casos adicionales que fueron detectados por el sistema de vigilancia de dengue por la existencia de cruce serológico: 2 casos procedentes de Córdoba (2002) y otro caso detectado en Santa Fé (2003).

Otro flavivirus asociado en algunos casos con la aparición de encefalitis humana, el virus Ilheus (ILH), fue aislado en Argentina de un paciente sospechoso de FHA en 1963 y hay evidencias serológicas que sugieren infecciones humanas por este virus en las provincias de Buenos Aires e infecciones en bovinos y baja actividad del virus en aves y equinos en las provincias de Santa Fé, Chaco, Córdoba, Corrientes y Buenos Aires. Estudios serológicos realizados en pacientes notificados como dengue y con resultados negativos de laboratorio para este virus, han demostrado que la circulación de este agente en nuestro país se extiende a las provincias de Salta, Jujuy, Formosa y Misiones.

Un flavivirus que no puede dejar de mencionarse como agente causal de encefalitis, es el virus dengue, si bien éste no es el cuadro clínico predominante. Desde la reemergencia del dengue en la Argentina, se han registrado varias epidemias en diversas provincias reconociéndose la circulación de Dengue 1, Dengue 2 y Dengue 3. El número de casos de dengue presenta una tendencia creciente a lo largo de los años en Argentina lo que ha determinado un mayor riesgo de aparición de formas graves de la enfermedad. Si bien las encefalitis constituyen una forma clínica de baja frecuencia en aquellos países afectados por brotes importantes de dengue, se debe tener presente este agente en el diagnóstico de las encefalitis por flavivirus.

Se ha reconocido la presencia de otro flavivirus en Argentina, el virus Bussuquara, aunque son escasos los estudios en relación a este virus y su importancia para la salud de la población. Tampoco se descarta la circulación del virus Rocío, originario de Brasil, ya que estudios preliminares sugieren la posibilidad de su existencia en el país. La introducción de un nuevo flavivirus en las Américas, el Virus del Nilo Occidental (WN) en el área de Nueva York (EE.UU), su diseminación progresiva en el continente americano y su asociación con aves migratorias indica que la vigilancia de este agente también es necesaria en nuestro país.

Desde la semana epidemiógica(SE) 1 del corriente año, se comenzaron a detectar en la provincia de Córdoba casos de encefalitis en los cuales, el Instituto de Virología “Dr. J. M. Vanella”, identificó la presencia de anticuerpos IgM e IgG contra el virus de la Encefalitis de San Luis. La enfermedad se presentó inicialmente en pacientes mayores de 60 años, los cuales tuvieron evolución más tórpida y con complicaciones. Luego se presentó en personas adultas, jóvenes y también en niños. En forma independiente el INEVH “Dr. Julio I. Maiztegui” diagnosticó en el mes de febrero un caso fatal de encefalitis por flavivirus en la ciudad de La Plata (Bs. As), sin nexo epidemiológico con los casos de Córdoba y en el mes de marzo, 2 casos procedentes de Córdoba, uno de ellos fallecido procedente de la vigilancia de síndromes febriles. No se han detectado casos adicionales de encefalitis por flavivirus en otras áreas del país y la evaluación de los profesionales involucrados en el estudio de las neurovirosis en el país, indica que el brote estaría circunscripto en la provincia de Córdoba.
Hasta la SE 22 se han detectado en Córdoba un total de 48 casos de encefalitis por flavivirus, de los cuales 23 son confirmados y 25 son probables de acuerdos a los criterios para la clasificación de casos, con una tasa de letalidad del 14,6 %*. El diagnóstico de todos los casos humanos detectados hasta el momento ha sido realizado empleando técnicas serológicas, con resultados coincidentes entre ambas instituciones dedicadas al estudio de los arbovirus en Argentina. La existencia de cruces serológicos determina una limitación en la capacidad de las mismas para identificar y diferenciar al flavivirus que pudiera estar generando la aparición de enfermedad humana, es por eso que se habla de la existencia de un brote de encefalitis por flavivirus y por el momento no se especifica el agente viral. No se ha logrado aislar virus ni detectar secuencias genómicas virales a partir de los casos humanos, pero sí a partir de mosquitos capturados en las cercanías de los casos.



2. DEFINICION DE CASO DE ENCEFALITIS POR FLAVIVIRUS



2. a. Descripción clínica:

Las infecciones por arbovirus pueden ser asintomáticas o resultar en enfermedades de gravedad variable, muchas veces asociadas con compromiso del Sistema Nervioso Central (SNC). Cuando el SNC se ve comprometido, los síndromes clínicos pueden variar incluyendo cefaleas febriles, meningitis asépticas, y/o encefalitis. Las manifestaciones clínicas son usualmente indistinguibles de los síndromes producidos por otros virus. Las meningitis por arbovirus se caracterizan por fiebre, cefaleas, rigidez de nuca, con un incremento de células moderado en el LCR. Las encefalitis por arbovirus se caracterizan por fiebre, cefaleas y alteraciones del estado de conciencias que incluyen confusión , coma, con o sin signos adicionales de disfunción cerebral , tal como paresias o parálisis periféricas y/o de los pares craneales, deficiencias sensoriales, anormalidades en los reflejos osteotendinosos , convulsiones generalizadas y movimientos anormales.



2. b. Criterios del laboratorio para el diagnóstico de encefalitis por flavivirus:



Caso sospechoso: es toda persona con



• Cuadro clínico compatible (enfermedad febril con síntomas neurológicos, meningitis aséptica, encefalitis, etc)

• Comienzo de síntomas durante un período en el cual se conoce la existencia de circulación de arbovirus.



Caso confirmado: Enfermedad febril asociada con manifestaciones neurológicas y al menos uno de los siguientes resultados de laboratorio:



• Aislamiento viral o demostración de antígeno o genoma viral en tejido, sangre, Líquido Cefalorraquídeo (LCR) u otros fluídos orgánicos.

• IgM específica en LCR

• Seroconversión por técnica de Neutralización (NT) en muestras pareadas de suero o LCR.



Caso probable: enfermedad probable que no satisface los criterios anteriores y al menos uno de los siguientes:



• IgM sérica.

• Título elevado de IgG en muestra de la fase convaleciente (tamizaje por ELISA o IHA y confirmación por NT) (³ 320 por IHA, ³ 128 por CF, ³ 256 por IF, ³ 160 por PRNT)ç

• IgM e IgG ( tamizaje por ELISA o IHA y confirmación por NT en una única muestra sérica ).



Notas:



1- A menudo la fase de viremia ha pasado cuando la persona comienza con los síntomas, por lo tanto es muy baja la probabilidad de lograr el aislamiento a partir del suero o LCR tomado durante la fase aguda de la enfermedad.



2- Aunque el estudio de los tejidos o fluidos por PCR puede ser usado para confirmar los casos de encefalitis por un flavivirus, un resultado negativo por estas técnicas no descarta un caso ya que se desconocen los valores predictivos negativos de estas técnicas.



3- La detección de anticuerpos IgM en el LCR es extremadamente útil para el serodiagnóstico. Debido a que los anticuerpos IgM no pasan la barrera hematoencefálica, el hallazgo de IgM en el LCR implica la producción intratecal de los anticuerpos en respuesta a la infección de Sistema Nervioso Central (SNC). Esta determinación perderá su valor diagnóstico si la obtención de la muestra de LCR ha sido traumática y el LCR se halla mezclado con sangre, ya que se podría estar detectándo en realidad IgM sérica. Los anticuerpos IgM en suero o LCR pueden presentar reactividad cruzada entre flavivirus, reacciones que se intensifican entre flavivirus que pertenecen al mismo complejo serológico, por ej. entre Virus de la Encefalitis de San Luis, Nilo Occidental, y otros flavivirus del Complejo de la Encefalitis Japonesa. Este criterio serológico en el inicio de un brote epidémico debe emplearse como “confirmatorio de encefalitis por flavivirus” hasta tanto se tenga la certeza del flavivirus implicado.



4- Especificidad de la técnica de Neutralización: esta técnica es la más específica de las técnicas serológicas disponibles, pero igualmente presenta cierto grado de reactividad cruzada. En el caso de una persona que experimenta su primera infección por un flavivirus, la realización de pruebas de neutralización frente a un panel de flavivirus, usualmente permite identificar el virus infectante. Cuando una persona posee una historia previa de infección por flavivirus o ha recibido una vacuna a flavivirus (por ej. vacuna antiamarílica), al producirse una infección secundaria o secuencial por otro flavivirus, la reactividad cruzada entre flavivirus resultará exacerbada por los altos títulos de anticuerpos existentes y en esos casos, no es posible identificar el virus que generó la infección mediante ésta u otras técnicas serológicas.



5- Los anticuerpos IgM pueden ser detectables muy tempranamente en el curso de la infección por flavivirus (a partir de 8º día para virus del Nilo Occidental, a partir del 5º día para dengue) y pueden perdurar en la circulación por más de 2 o 3 meses (dengue), o en algunos casos por más de un año (Nilo Occidental), por lo tanto debe confirmarse este resultado mediante la detección de una conversión serológica en muestras obtenidas en la fase aguda y convaleciente.



6- En el transcurso de un brote por un flavivirus identificado, y en presencia de un cuadro clínico caracterísco, este criterio podría considerarse confirmatorio de caso de encefalitis.



Los flavivirus son agentes virales que poseen la particularidad de poseer sitios antigénicos comunes que determinan la existencia de amplia reactividad cruzada en la mayoría de las técnicas serológicas. Los flavivirus se clasifican en 8 complejos antigénicos diferentes en base a relaciones determinadas por neutralización en cultivos celulares y la reactividad cruzada es mayor entre los virus integrantes de un mismo complejo antigénico.

Cuando se produce una situación de brote epidémico o la aparición de casos aislados de encefalitis por un flavivirus no identificado, es necesario ser muy estrictos con los criterios diagnósticos para identificar específicamente el flavivirus circulante. Esta situación es particulamente crítica en regiones donde circulan simultáneamente más de un flavivirus (Ej: dengue, fiebre Amarilla, Encefalitis de San Luis, etc.). Por lo tanto, se requiere reunir la mayor cantidad de evidencias antes de determinar con precisión el flavivirus que genera la enfermedad (aislamiento viral identificado con el empleo de anticuerpos monoclonales específicos e identificación molecular de genoma viral y secuenciación del material genético, fundamentalmente)

Es conveniente tratar de estudiar lo más completamente posible a los pacientes sospechosos de Encefalitis por Flavivirus, por tal motivo se recomienda el estudio de la muestra de LCR, y un par serológico obtenido en la fase aguda de la enfermedad y el periodo convaleciente.